1. GENERALITÀ
Obiettivo
Questo
documento ha lo scopo di dare norme sulla
buona preparazione dei medicinali in farmacia,
per garantire la qualità come supporto
imprescindibile all’efficacia e alla sicurezza
del medicinale.
La
preparazione dei medicinali su ordinazione
del medico (preparato o formula magistrale)
o in base alle indicazioni di una farmacopea
dell’Unione Europea (preparato o formula
officinale) è una componente
importante dell’esercizio della professione
di farmacista.
La
qualità, l’efficacia
e la sicurezza dei medicinali preparati
dal farmacista tuttavia non dipendono
soltanto dalla sua professionalità,
dalla sua competenza scientifica e dalla
continua interazione con il medico prescrittore
e con il paziente. Esse dipendono anche
dall’accurata organizzazione e dal
costante controllo che il farmacista
dedica al lavoro di preparazione del medicinale
in tutte le fasi, anche successive alla
sua vendita. L’organizzazione di un efficiente
sistema integrato di gestione, che garantisca
il controllo continuo e la documentabilità
del lavoro svolto dalla farmacia, risponde
all’esigenza fondamentale di salvaguardare
la salute del paziente. In questo
modo si fornisce inoltre un riferimento
certo sia all’autorità sanitaria
per valutare la qualità del processo
di preparazione, sia al farmacista e al
medico prescrittore per le rispettive
responsabilità legali (con la possibilità
di tutelare la loro professionalità)
e per poter ripetere eventualmente la
preparazione. Il sistema integrato di
gestione è utilizzabile anche ai
fini di un eventuale accreditamento nell’ambito
del Sistema di Assicurazione della Qualità.
Principi
generali
La
buona pratica di preparazione dei medicinali
in farmacia è basata sui seguenti
principi generali:
- adeguatezza delle
risorse strutturali, strumentali, umane,
organizzative e gestionali alla tipologia
e al carico di lavoro svolto dalla farmacia
- identificazione
delle responsabilità
- qualità delle
materie prime
- controllo costante
e documentato sulle fasi di lavoro
- manutenzione, calibrazione
e aggiornamento della strumentazione
- aggiornamento continuo
e specifico del personale
Campo
di applicazione
Le
norme di seguito descritte si applicano
alle preparazioni, magistrali o officinali,
eseguite in farmacia, sia essa aperta
al pubblico che ospedaliera.
La
farmacia che esegue preparati officinali
non sterili su scala ridotta e preparati
magistrali non sterili può discostarsi
in parte da quanto descritto nei paragrafi
che seguono, purché sia in grado
di mantenere sotto controllo, dimostrandolo,
l’intero processo.
2. GESTIONE
DELLA QUALITÀ IN FARMACIA
Il sistema di controllo
attraverso il quale viene gestita la qualità
è generalmente chiamato Sistema
di Assicurazione della Qualità
(SAQ).
La
complessità e la formalizzazione
del sistema di assicurazione della qualità
dipendono dalla tipologia e dal carico
di lavoro della farmacia. Comunque la
farmacia nella quale si eseguono preparazioni
deve mantenere costantemente sotto adeguato
controllo tutte le fasi del processo preparativo.
La
gestione della qualità in farmacia
si basa essenzialmente su tre strumenti:
responsabilità, pianificazione
e documentazione delle attività.
Responsabilità
Il
farmacista titolare o direttore è
il responsabile generale. All’interno
della gestione della qualità, ha
le seguenti responsabilità:
- definire gli obiettivi
e la politica della qualità della
farmacia
- assicurare le risorse
necessarie per raggiungere e mantenere
il livello di qualità stabilito
- assegnare le responsabilità
per le attività critiche
- riesaminare periodicamente
il sistema per assicurare che gli obiettivi
siano definiti in modo adeguato e siano
raggiunti in modo efficiente
E’
altresì responsabilità del
farmacista titolare o direttore fare in
modo che le attività di preparazione
e il normale servizio ai pazienti non
si ostacolino a vicenda.
Le
attività da considerare critiche
per il livello di qualità della
farmacia sono discusse ai capitoli 3-12.
Esse devono essere sempre effettuate sotto
il controllo di un responsabile.
Pianificazione
La
pianificazione delle attività della
farmacia in funzione degli obiettivi di
qualità è essenziale ed
è una attribuzione tipica della
dirigenza della farmacia. Tuttavia la
pianificazione deve essere integrata a
tutti i livelli nelle attività
della farmacia, dal magazzino all’archivio.
L’efficacia della pianificazione è
direttamente correlata all’efficienza
con cui la farmacia è in grado
di rispondere anche alle richieste che
per loro natura non possono essere facilmente
programmate.
Ciascuna
farmacia deve stabilire proprie regole
di comportamento per il funzionamento
del laboratorio e convalidare, per quanto
possibile, i processi di allestimento
dei medicinali; la convalida di un processo
è un programma documentato che
dà un elevato livello di sicurezza
che quel processo produrrà costantemente
un risultato conforme alle specifiche
predeterminate ed agli attributi di qualità.
Documentazione
delle attività
Per le attività
descritte ai capitoli 3-12, la farmacia
deve utilizzare procedure scritte,
periodicamente aggiornate, che possono
essere in forma cartacea e/o elettronica.
Nel caso che siano solo in forma elettronica,
le procedure devono essere comunque di
facile accesso al personale addetto.
L’attività connessa
con la preparazione dei medicinali sia
direttamente sia indirettamente (per esempio:
attribuzione delle mansioni, acquisti,
immagazzinamento, archiviazione) deve
essere documentata. La documentazione
delle materie prime e delle preparazioni
descritta al capitolo 5 deve essere in
forma cartacea.
L’archivio che contiene
la documentazione deve essere efficacemente
protetto. Il titolare o il direttore della
farmacia nomina il responsabile dell’archivio.
3. PERSONALE
3.1. Il
personale addetto alla preparazione dei
medicinali nel laboratorio della farmacia
deve avere la qualifica e la competenza
necessarie. Il responsabile di ciascuna
preparazione è un farmacista,
il quale può fare eseguire, se
le attività di preparazione sono
significative nella farmacia, parte delle
operazioni più semplici e ripetitive
da personale tecnico o tirocinante,
purché autorizzato e sotto la sua
diretta supervisione e la sua responsabilità;
in ogni caso il personale operante deve
essere adeguato alla quantità di
lavoro svolto dalla farmacia.
3.2. Compiti
e responsabilità devono essere
attribuiti in modo chiaro e per iscritto.
Devono essere stabiliti dei programmi
dettagliati che prevedano delle procedure
di istruzione ai compiti specifici assegnati
al personale che opera nel laboratorio,
in particolare per quello la cui attività
può influire sulla qualità
dei medicinali preparati.
Le
operazioni già convalidate che
richiedano l’uso di mezzi meccanici o
semiautomatici possono essere eseguite
anche dal personale tecnico o da tirocinanti,
sotto la diretta responsabilità
"in vigilando" del farmacista
preparatore. In ogni caso il personale
tecnico e i tirocinanti possono essere
assegnati solo a compiti ben individuati
e limitati e devono essere debitamente
istruiti nelle loro mansioni in modo da
comprenderne l’importanza ai fini della
qualità; i loro compiti devono
essere precisi ed inequivocabili, dati
per iscritto ed aggiornati se necessario.
3.3. La
qualità dei medicinali preparati
in farmacia deriva dalla capacità
e dalla specifica competenza del farmacista
addetto, il quale, pertanto, va incoraggiato
ad approfondire le proprie conoscenze
seguendo corsi di aggiornamento e seminari
specifici, disponendo di testi scientifici
e pubblicazioni tecniche che gli consentano
una continua informazione post-universitaria
e ricorrendo, se necessario, alla consultazione
e al confronto con colleghi già
esperti.
4. LABORATORIO
E ATTREZZATURE
4.1. Il
laboratorio della farmacia deve essere
adeguato ad assicurare le corrette operazioni
di preparazione, confezionamento, etichettatura
e controllo dei medicinali. La zona
destinata alla preparazione deve essere
separata o deve avere la possibilità
di essere isolata mediante una funzionale
compartimentazione che ne impedisca l’attraversamento;
in ogni caso, durante l’attività
di preparazione dei medicinali l’accesso
alla zona di lavoro deve essere controllato
e riservato al personale addetto a quel
preciso compito.
Il
laboratorio deve avere le pareti, il soffitto
e il pavimento di materiale non poroso,
preferibilmente liscio, resistente e non
sgretolabile, privo di parti che perdono
il rivestimento, capace di sopportare
l’acqua calda e i detergenti; la pulizia
deve avvenire regolarmente secondo procedure
appropriate, che garantiscano la massima
igiene e, se le circostanze lo richiedono,
la sanitizzazione dell’ambiente. Il laboratorio
deve avere un piano di lavoro di materiale
inerte, resistente, di facile pulizia
e disinfezione, se necessario.
Le
condizioni ambientali come la luce solare,
l’illuminazione, la temperatura, l’umidità,
la ventilazione, ecc. devono essere appropriate
e tali da non esercitare effetti negativi,
direttamente o indirettamente, sulla preparazione
dei medicinali e sul corretto funzionamento
delle apparecchiature; se necessario,
le condizioni ambientali devono poter
essere controllate per adattarle alle
varie esigenze.
Il
laboratorio deve essere mantenuto sempre
libero da qualunque infestazione mediante
adeguate misure preventive.
Il
laboratorio deve essere soggetto ad un
adeguato programma di manutenzione periodica.
4.2. Le
strutture presenti devono essere conformi
alla vigente normativa sotto il profilo
della sicurezza e devono rispondere ai
requisiti richiesti dal sistema di assicurazione
della qualità sotto il profilo
del controllo del funzionamento e della
gestione delle emergenze derivanti da
rotture o interruzioni di corrente. Il
laboratorio dovrebbe poter disporre di
gruppi di continuità elettrica
allo scopo di assicurare in condizioni
di emergenza il continuo funzionamento
di apparecchi che hanno un impatto sulla
qualità della preparazione; tali
gruppi di continuità devono essere
soggetti a manutenzione e controllo.
4.3. Le
apparecchiature, gli utensili, il corredo
di vetreria e la strumentazione, oltre
quello minimo previsto dalla Tabella n.
6 della F.U., devono essere adeguati al
numero ed alla natura delle preparazioni
abitualmente eseguite.
Le
apparecchiature non devono alterare le
sostanze con cui vengono a contatto, né
contaminarle con prodotti, come i lubrificanti,
necessari al loro funzionamento; esse
dovrebbero essere facilmente smontabili
per consentirne una regolare pulizia.
La vetreria e la strumentazione devono
essere accuratamente pulite dopo ogni
utilizzo e, se necessario, disinfettate
e sterilizzate; la vetreria, gli utensili
e le apparecchiature devono essere conservati
adeguatamente in apposita zona.
Nella
preparazione di medicinali sterili si
deve usare solo vetreria sterile e parti
sterili monouso oppure sterilizzate mediante
trattamento convalidato periodicamente.
Tutte
le apparecchiature, in particolare quelle
che generano movimento o riscaldamento,
devono essere utilizzate da personale
all’uopo addestrato secondo procedure
scritte.
Gli
strumenti di misura devono essere periodicamente
e regolarmente controllati e calibrati
secondo dei programmi di uso e di manutenzione
che prevedano anche semplici procedure
di verifica dello strumento prima di ogni
utilizzazione.
5. DOCUMENTAZIONE
IN FARMACIA
Per realizzare il sistema
di assicurazione della qualità
è necessaria una documentazione,
scritta o su sistema informatico,
redatta in modo chiaro onde evitare ambiguità
di interpretazione, datata e sottoscritta
dal titolare o dal direttore o da un responsabile
da lui appositamente nominato.
Devono esistere almeno
le procedure principali previste dal sistema
di assicurazione della qualità.
Tutta la documentazione
deve essere conservata in un apposito
archivio, efficacemente protetto e accessibile
soltanto al personale autorizzato.
La documentazione relativa
al processo di preparazione riguarda:
- i locali
- le attrezzature
- le materie prime
- i preparati magistrali ed officinali
Locali
Deve essere disponibile
la documentazione relativa all’idoneità
dei locali e alla manutenzione periodica
(vedi paragrafo 4.1).
Attrezzature
I manuali di istruzioni
per l’uso delle attrezzature devono essere
disponibili con la relativa documentazione
di manutenzione e di convalida.
Materie prime
La documentazione delle
materie prime deve contenere almeno le
seguenti informazioni:
- denominazione
comune e/o nome chimico,
- quantità
acquistata,
- data di arrivo,
- numero di lotto
e nome del produttore e nome dell’eventuale
distributore;
- eventuale numero
di riferimento interno attribuito dal
farmacista,
- certificato
di analisi, datato e sottoscritto
dal responsabile di qualità del
produttore, che riporti la rispondenza
ai requisiti di farmacopea o alle specifiche
di qualità del produttore, la
data limite
di utilizzazione e/o di rititolazione,
le condizioni di conservazione e di
manipolazione,
- tipo e risultati
degli eventuali controlli eseguiti dal
farmacista,
- accettazione
o rifiuto per l’utilizzazione nella
preparazione, datata e firmata dal farmacista
responsabile.
Preparati magistrali
e officinali
La documentazione deve
riportare:
- data di preparazione,
- composizione
quali-quantitativa completa, forma farmaceutica
e posologia, se nota,
- numero di riferimento
interno o numero di lotto del fornitore
delle sostanze utilizzate, con l'indicazione
di quelle utilizzate per motivi tecnologici,
- riferimento
alle procedure operative,
- data limite
di utilizzazione,
- contenitore
utilizzato, se necessario o previsto
dalle procedure,
- copia dell’etichetta
oppure le avvertenze da riportare in
etichetta, se necessario,
- nome e firma
del preparatore,
- risultati dei
controlli di qualità effettuati,
- accettazione
o rifiuto della preparazione, datata
e firmata dal farmacista responsabile.
Per i preparati
magistrali la documentazione deve anche
riportare:
- numero progressivo,
- nome del medico
prescrittore,
- nome del paziente,
se noto
Per i preparati
officinali la documentazione deve anche
riportare:
- nome del preparato,
- numero di lotto
e sua consistenza numerica.
6. MATERIE
PRIME
La scelta delle materie
prime (principi attivi, eccipienti e solventi)
da impiegare deve essere basata sulla
"conoscenza della qualità".
Con questo termine si intende la conoscenza:
- delle varie specifiche di qualità
riportate nelle monografie della Farmacopea
in vigore o in una delle Farmacopee
degli Stati Membri della Unione Europea. In assenza di tale monografia si
fa riferimento alle specifiche di qualità
fornite dal produttore. Tutte le
materie prime utilizzate devono comunque
soddisfare alla monografia generale
di Farmacopea "Sostanze per uso
farmaceutico";
- del periodo entro il quale, come indicato
dal produttore, il prodotto deve essere
utilizzato.
6.1. La scelta
della fonte di approvvigionamento delle
materie prime deve essere effettuata considerando
la qualificazione del fornitore che deve dare ogni garanzia per l’attestazione
della qualità del prodotto venduto. Per essere qualificato un fornitore,
per ogni materia prima, deve attestare:
- la provenienza
e il nome del produttore (qualora il
fornitore sia un rivenditore),
- il lotto di
produzione,
- la data limite
di utilizzazione e/o di rititolazione,
- l’indicazione
dell’appartenenza allo stesso lotto
di produzione di tutta la quantità
di materia prima fornita,
- certificato
di analisi, datato e sottoscritto dal
responsabile di qualità del produttore,
che riporti la rispondenza ai requisiti
di farmacopea o alle specifiche
di qualità del produttore, la data limite di utilizzazione
e/o di rititolazione, le condizioni
di conservazione e di manipolazione
;
- le eventuali
impurezze presenti e la loro concentrazione.
6.2. La conservazione
delle materie prime deve essere fatta
seguendo le indicazioni del produttore.
6.3. Prima
dell’uso nella preparazione, le materie
prime devono essere sottoposte a controlli
allo scopo di accertarne la qualità
e l’idoneità all’uso. Il controllo
deve comprendere l’analisi quali-quantitativa
sia del principio attivo (purezza del
composto) che delle sostanze correlate
(impurezze) la cui concentrazione deve
essere contenuta nei limiti di accettabilità
menzionati dalle specifiche di qualità.
Può essere accettata la certificazione
dettagliata della ditta produttrice/fornitrice,
ma rimane comunque responsabilità
del farmacista accertare l’identità,
lo stato di conservazione, la data limite
di utilizzazione per ogni materia prima
impiegata.
6.4. Le
droghe vegetali devono essere fornite
alla Farmacia in confezione integra, recante
in etichetta, oltre a quanto specificato
al punto 6.1, le seguenti indicazioni:
- denominazione
della droga e nome botanico della pianta
secondo il nome scientifico della specie
ufficialmente riconosciuto ed accettato
dalle farmacopee o da documenti scientifici
particolarmente qualificati, con eventuale
indicazione, in parentesi, dei sinonimi
più utilizzati;
- luogo di origine
della droga;
- se ottenuta
da pianta spontanea o coltivata;
- data di raccolta,
data di confezionamento e data limite
di utilizzazione;
- forma di presentazione
della droga (se polvere con indicazione
del numero);
- il titolo, che deve
essere riferito al o ai principi attivi
o costituenti caratteristici o ad altri
caratteri specifici, riportati nelle
singole monografie.
7. OPERAZIONI
DI PREPARAZIONE
Tutte le procedure
e le istruzioni di lavoro devono essere
riportate in forma scritta, in dettaglio
e devono essere corredate di un foglio
di lavoro in cui vengano riportate, anche
dall’operatore, le varie fasi della preparazione.
Nelle istruzioni andranno anche indicati
tutti i controlli da eseguire. Nel caso
di preparazioni magistrali potranno essere
sufficienti istruzioni più generiche
a seconda della forma farmaceutica.
Procedure particolari
dovranno essere previste in caso di utilizzazione
di prodotti pericolosi e/o nocivi.
Le istruzioni dovranno
essere periodicamente aggiornate.
Il farmacista responsabile
della preparazione deve individuare gli
eventuali punti critici delle operazioni
di preparazione nei quali eseguire gli
opportuni controlli. In ogni caso prima
di iniziare la preparazione si devono
eseguire le seguenti verifiche:
- formulazione
e composizione (dose, compatibilità
e stabilità chimico-fisica),
- materie prime (identità, conservazione, corrispondenza
alla formulazione da eseguire, data
limite di utilizzazione e/o di rititolazione),
- contenitori (qualità ed idoneità alle
caratteristiche della preparazione),
- locali,
- apparecchiature
(pulizia e corretto funzionamento),
- abbigliamento
idoneo alla preparazione.
L’operatore dovrà
inoltre eseguire preventivamente tutti
i calcoli numerici relativi alle
quantità dei vari prodotti che
dovranno essere utilizzati, facendo particolare
attenzione alle cifre significative da
considerare in base all’ordine di grandezza
delle quantità delle singole sostanze
da utilizzare.
Le operazioni di preparazione
non devono essere interrotte per assolvere
altri compiti.
Di norma non devono essere
eseguite contemporaneamente preparazioni
diverse dallo stesso operatore. Qualora
si operasse in contemporanea nello stesso
ambiente, dovranno essere adottate tutte
le precauzioni, compresi eventuali controlli
sul prodotto finito, necessarie ad evitare
possibili contaminazioni crociate. Dopo
ogni preparazione tutte le apparecchiature
e strumentazioni utilizzate dovranno essere
trattate come descritto nel capitolo 4.
Laboratorio e attrezzature.
Per ogni preparazione
dovranno essere riportate, per iscritto,
tutte le sostanze utilizzate, le operazioni
eseguite e le eventuali osservazioni del
preparatore come descritto nel capitolo
5. Documentazione in farmacia.
L’etichetta dovrà
essere compilata secondo quanto riportato
al capitolo 9. Confezionamento ed etichettatura.
8. CONTROLLO
DI QUALITA' DEL PREPARATO
La qualità e di
conseguenza la sicurezza e l’efficacia
del preparato dipendono dall’uso corretto
dei componenti, dai calcoli eseguiti,
dall’accuratezza e dalla precisione delle
pesate e dei volumi, dal rispetto delle
procedure e da appropriate condizioni
operative.
Per i preparati magistrali
controlli di qualità sul prodotto
finito possono essere limitati a semplici
operazioni di verifica; per i preparati
magistrali devono essere garantiti anche
i limiti di accettabilità, di
norma entro il ± 10 per cento del dichiarato.
Il preparatore assicura
sotto la sua personale responsabilità
e documenta la qualità e la quantità
dei prodotti usati, la correttezza delle
operazioni eseguite e l’esatta rispondenza
alle procedure stabilite in accordo con
codici di preparazione accreditati dalla
Federazione degli Ordini dei farmacisti
italiani.
Il farmacista responsabile
deve comunque sempre effettuare, qualunque
sia il tipo e la quantità del preparato
allestito, alcuni controlli sul prodotto
finito, eseguiti da personale con formazione
ed esperienza lavorativa documentate.
Controlli
da effettuare sul prodotto finito |
Preparati |
Dose unica |
Soluzioni |
Emulsioni |
Verifica
della correttezza
delle procedure eseguite |
SI |
SI |
SI |
SI |
Controllo
dell’aspetto |
SI |
SI |
SI |
SI |
Controllo
del confezionamento
e in particolare della sua
tenuta |
SI |
SI |
SI |
SI |
Verifica
della corretta compilazione dell’etichetta
compresa l’indicazione delle modalità
di conservazione e di vendita. |
SI |
SI |
SI |
SI |
L’uniformità
di massa che deve essere
accertata su un campione la cui
dimensione dipende dalla consistenza
numerica delle dosi forma. Nessuna
dose forma del campione dovrà
discostarsi dal ±
10 per cento del peso medio.Nel
caso delle capsule, il controllo
dell’uniformità di massa
si effettuerà sulle capsule
piene.
|
NO |
SI |
NO |
NO |
Lla
quantità
o il numero di dosi forma da dispensare. |
NO |
SI |
NO |
NO |
L’aspetto
e l’assenza di particelle
visibili a occhio nudo, |
NO |
NO |
SI |
NO |
Il
pH,
se necessario. |
NO |
NO |
SI |
NO |
L’aspetto
del preparato |
NO |
NO |
NO |
SI |
La
ridispersibilità
delle fasi. |
NO |
NO |
NO |
SI |
Qualora si preparino forme farmaceutiche
obbligatoriamente sterili o a carica microbica
controllata si deve fare riferimento al
capitolo 11. Aspetti microbiologici
dei preparati.
Per i
preparati officinali eseguiti in scala
ridotta la verifica sperimentale
della conformità del preparato
alle singole specifiche riportate nella
Farmacopea, ovvero alle specifiche della
singola monografia della preparazione
farmaceutica, alle specifiche delle monografie
generali attinenti e alle specifiche delle
monografie di materie prime deve
intendersi obbligatoria (vedere:
prescrizioni generali della Farmacopea
Ufficiale della Repubblica italiana, Monografie
di Preparazioni farmaceutiche specifiche).
Ciò non implica
(vedere Prescrizioni Generali della Farmacopea
Europea, Generalità) che sia obbligatorio
effettuare l’insieme dei saggi di ciascuna
monografia connesso con il preparato per
valutare la conformità alla Farmacopea.
Possono essere infatti usati, al fine
di controllo, metodi alternativi a condizione
che permettano, senza equivoci, di decidere
che le norme di Farmacopea sarebbero state
soddisfatte qualora fossero stati usati
metodi ufficiali.
Per queste preparazioni
è opportuno conservare, per eventuali
verifiche, un campione significativo,
per ogni lotto preparato, almeno per un
tempo pari al 20 per cento oltre il limite
di validità della preparazione
stessa; nel caso di forme farmaceutiche
solide orali officinali la cui composizione
quali-quantitativa dei principi attivi
è uguale a quella di un medicinale
autorizzato all’immissione in commercio
è necessario, se del caso, la verifica
della dissoluzione in vitro paragonata
ai dati ottenuti dalla dissoluzione in
vitro del "prodotto innovativo".
Il controllo finale
dovrà essere eseguito da una persona
diversa da quella che ha effettuato la
preparazione, secondo quanto previsto
dal sistema di qualità adottato
dal laboratorio di preparazione (vedere
capitolo 2. Gestione della qualità
in farmacia).
Il farmacista può
eseguire i controlli in farmacia o farli
eseguire da un laboratorio esterno pubblico
o privato certificato.
I
preparati officinali non in scala ridotta
non rientrano nell’attività preparatoria
del farmacista.
9. CONFEZIONAMENTO
ED ETICHETTATURA
9.1. Il contenitore
primario deve essere scelto tra quelli
previsti dalla farmacopea in vigore, debitamente
certificato dal fabbricante, idoneo
alle caratteristiche della preparazione
e in grado di garantire la qualità
del preparato per tutto il suo periodo
di validità. Il contenitore primario
potrà essere sigillato qualora
esigenze tecniche lo rendano consigliabile
(per es. blister, bustine termo-saldate,
ecc.); deve poter essere utilizzato con
facilità dal paziente, consentire
agevolmente e razionalmente il prelievo
del medicinale, essere proporzionato al
contenuto ed avere, se necessario, una
chiusura a prova di bambino.
Il contenitore primario
deve essere pulito prima dell’utilizzazione
secondo un programma che preveda anche
il risciacquo con acqua deionizzata, l’asciugatura
e, se richiesto, la disinfezione e l’eventuale
sterilizzazione.
9.2. L’etichettatura,
fermo restando il disposto all’art. 37
del R.D. 30 settembre 1938, n. 1706,
deve riportare, chiaramente ed in modo
facilmente leggibile ed indelebile:
- il nome, indirizzo
e numero di telefono della farmacia;
- il nome del
medico prescrittore, nel caso
di preparati magistrali e, se del caso,
il nome del paziente,
ove indicato;
- l’indicazione
che consente di risalire alla documentazione;
- la data di
preparazione e la data
entro la quale il medicinale deve essere
utilizzato;
- il titolo della
monografia nel caso di preparati officinali;
- la quantità
e/o il numero di dosi forma;
- la composizione
quali-quantitativa dei principi attivi
e qualitativa
di tutti gli eccipienti impiegati;
nel caso di preparazioni iniettabili
la composizione quali-quantitativa completa.
I componenti, incluse le droghe vegetali,
devono essere indicati con la denominazione
comune;
- altre indicazioni previste da leggi
e regolamenti;
- dettagliate
istruzioni e eventuali precauzioni
per il corretto uso e conservazione,
l’indicazione "Tenere fuori dalla
portata dei bambini" e, se del
caso, le modalità di eliminazione
dei contenitori e del contenuto non
utilizzato. In mancanza di spazio, le
indicazioni potranno essere riportate
su un’etichetta aggiuntiva applicata
sul contenitore o, qualora ciò
non fosse possibile, fornite su un foglio
opportunamente allegato al contenitore
stesso, anche ricorrendo all’uso di
pittogrammi.
10. STABILITÀ
DEL PREPARATO
Il
farmacista nell’assegnazione della data
limite per l’utilizzazione delle preparazioni
da lui effettuate, oltre ai fattori connessi
con la natura della preparazione e con
la procedura della stessa, deve consultare
ed applicare la pertinente documentazione
e letteratura di carattere generale ed
in particolare, se disponibile, quella
concernente la singola e specifica preparazione
in atto tenendo anche presente:
- la natura delle
sostanze ed i processi che possono indurre
degradazione (fotosensibilità,
termolabilità ecc.),
- la natura del contenitore
e le possibili interazioni contenitore-preparazione
inclusi eventuali fenomeni di adsorbimento,
- le previste condizioni
di conservazione,
- la compatibilità
con gli eccipienti,
- la possibile degradazione
degli eccipienti stessi,
- la durata della
terapia.
In assenza di informazioni
sulla stabilità devono essere osservati,
per preparati non sterili, i seguenti
limiti di utilizzazione della preparazione
stessa conservata nelle condizioni indicate
in etichetta.
Formulazioni solide,
liquide non acquose o con un contenuto
alcoolico non inferiore al 25 per cento
Non oltre il 25 per
cento del più breve periodo di
validità dei componenti utilizzati;
tale periodo non può comunque superare
i 6 mesi.
Per tutte le altre formulazioni
Utilizzare entro 30
giorni dalla data di preparazione.
Questo limite deve essere ridotto o può
essere superato solo sulla base di specifiche
conoscenze ed accorgimenti connessi con
la contaminazione microbica del preparato
e con le caratteristiche chimico-fisiche
dei suoi componenti.
Anche per quanto riguarda
la stabilità dei prodotti sterili
il farmacista, oltre a quanto riportato
nel capitolo 11. Aspetti microbiologici
dei preparati, deve fare riferimento,
se disponibile, a documentazione e letteratura
concernente la singola specifica preparazione.
Nei casi di assenza di informazioni il
preparato deve essere utilizzato entro
30 giorni dalla data di preparazione.
11. ASPETTI
MICROBIOLOGICI DEI PREPARATI
11.1 Preparati
obbligatoriamente sterili
11.1.1 I
preparati parenterali, oftalmici e altri
dichiarati sterili, devono soddisfare
i requisiti di sterilità. I materiali
e i metodi utilizzati devono garantire
la sterilità ed evitare l’introduzione
e la crescita dei microrganismi.
L’assicurazione
della sterilità è garantita
solamente dalla stretta osservanza delle
norme di buona preparazione, da ambienti
dedicati, da appropriate attrezzature,
da personale qualificato, dalle procedure
di pulizia e di disinfezione, dal ciclo
di sterilizzazione utilizzato, dalle tecniche
asettiche impiegate, dai monitoraggi microbiologici
ambientali.
I preparati
magistrali ed officinali, devono soddisfare
il saggio di sterilità (2.6.1)
e il saggio delle endotossine batteriche
(2.6.14), se prescritti in monografia.
Per
i preparati somministrati entro i limiti
temporali definiti dal sistema convalidato
non è richiesto il saggio di sterilità;
tuttavia i metodi di preparazione devono
assicurare la sterilità. Qualora
sia necessario utilizzare acqua per la
preparazione di preparati sterili, questa
deve essere acqua per preparazioni iniettabili,
e pertanto soddisfare i requisiti della
monografia Acqua per preparazioni iniettabili
(0169).
11.1.2. Gli
ambienti di preparazione devono essere
separati dagli altri locali di preparazione.
Gli ambienti dovranno essere classificati
secondo il grado di rischio del processo
impiegato in conformità all’allegato
1, Fabbricazione di medicinali sterili,
delle Norme di Buona Fabbricazione.
Le
preparazioni più a rischio microbiologico
devono essere effettuate in una zona di
lavoro a flusso laminare unidirezionale
di grado A. La zona immediatamente circostante
deve essere di grado B. I preparati magistrali
sterili descritti al punto Preparato
magistrale del Glossario e
riconducibili alle operazioni di miscelazione,
diluizione e ripartizione possono essere
allestiti in zone di lavoro a flusso laminare
unidirezionale di grado A. Tale zona è
inserita in ambiente dotato di zona filtro
con controllo particellare e microbiologico
dell'aria, procedure di accesso e lavoro
rispondenti al sistema di convalida inerente
la tipologia di preparazione in essa eseguita.
Le
soluzioni da sterilizzare per filtrazione
possono essere preparate in un locale
di grado C e la filtrazione deve essere
eseguita in una zona di grado A, le altre
soluzioni non filtrabili devono essere
preparate in una zona di grado A.
L’allestimento
dei preparati da sterilizzare in autoclave
deve essere effettuata in un locale di
grado almeno D, o in grado C per i preparati
a rischio di contaminazione microbica.
La ripartizione di questi preparati deve
essere effettuata in ambienti di grado
almeno C, o di grado A per i preparati
a rischio di contaminazione microbica.
Le
preparazioni pericolose (per es. preparati
tossici, antitumorali, radiofarmaci) devono
essere manipolate in apposite cappe biologiche
di sicurezza dedicate.
L’ingresso
ai locali deve avvenire tramite appositi
locali filtro o spogliatoi, dello stesso
grado del locale in cui si accede, dove
il personale lascia i propri indumenti
e dove indossa le dotazioni previste.
Le
pareti, i soffitti, i pavimenti devono
essere privi di fessurazioni, con angoli
arrotondati ai punti di attacco, lavabili
e disinfettabili. I locali devono essere
dotati di un sistema di condizionamento,
ventilazione e filtrazione dell’aria tramite
filtri HEPA, con un numero di ricambi
per ora adeguato alle dimensioni del locale
e alle attività. Gli impianti di
condizionamento, ventilazione e filtrazione
dell’aria devono essere sottoposti a programmi
periodici di manutenzione e devono prevedere
adeguati sistemi di allarme. Tutti i locali
devono essere in sovrapressione rispetto
ai locali di classe inferiore, salvo il
caso di manipolazione di sostanze citotossiche.
11.1.3. Poiché
la qualifica e l’addestramento del personale
sono un aspetto chiave per i preparati
sterili, il personale addetto a queste
preparazioni dovrà essere opportunamente
addestrato sul corretto comportamento
e sulle tecniche asettiche. Il personale
presente nell’area dedicata alla preparazione
sterile dovrà essere limitato a
quello strettamente necessario.
Il
tipo di vestizione deve essere adeguato
alla classe dell’ambiente. Per il grado
A sono richieste le seguenti dotazioni:
un cappuccio che racchiuda completamente
la capigliatura, la bocca, il naso ed
eventualmente la barba, una tuta comprensiva
di pantaloni, gambali e guanti. Le dotazioni
devono essere sterili, non devono cedere
fibre o particelle, devono essere sostituite
dopo l’uso.
Per
gli altri gradi le dotazioni comprendono
un copricapo, se necessario un copri-barba,
un indumento dedicato (giacca e pantalone
o tuta), delle scarpe dedicate o delle
soprascarpe. Le dotazioni devono essere
pulite e non devono cedere fibre o particelle,
devono essere sostituite dopo ogni uso.
Poiché
la pulizia e la disinfezione degli ambienti
sono importanti ai fini di eliminare e
mantenere sotto controllo gli inquinanti
microbici, gli ambienti e le attrezzature
devono essere puliti e disinfettati con
regolarità sia all’inizio sia alla
fine del processo, secondo apposite procedure.
I disinfettanti utilizzati devono essere
a largo spettro d’azione, utilizzati opportunamente
per impedire fenomeni di resistenza, dedicati
e sterilizzati per gli ambienti di grado
A. Nelle procedure devono essere stabiliti
i tempi massimi tra la fine del processo
e la pulizia. Le attrezzature pulite devono
essere conservate in modo da evitare fenomeni
di ricontaminazione. Prima del processo
successivo occorre verificare l’assenza
delle sostanze utilizzate per la pulizia
e la disinfezione. Eventuali diluizioni
dei disinfettanti devono essere preparate
immediatamente prima dell’uso. Per una
valutazione dell’efficacia delle procedure
di pulizia e di disinfezione, si raccomandano
opportune e periodiche verifiche microbiologiche.
11.1.4. Devono
essere previste apposite procedure di
monitoraggio sia per le particelle che
per i microrganismi, in modo da verificare
lo stato di controllo degli ambienti.
Il controllo delle particelle è
raccomandato per la classificazione degli
ambienti. I controlli microbiologici dell’aria
ambiente, delle superfici, dei guanti
degli operatori devono essere effettuati
con regolarità e con una frequenza
maggiore per le operazioni asettiche.
I controlli
dovranno essere definiti da un apposito
piano di campionamento commisurato agli
ambienti e al loro utilizzo, che riporti
i punti di prelievo, il numero dei saggi,
le frequenze dei controlli, le metodiche
utilizzate, le azioni previste al superamento
dei valori limite. Per i valori limite
l’attuale riferimento è costituito
dall’Allegato 1. Fabbricazione di medicinali
sterili, delle Norme di Buona Fabbricazione.
11.1.5. Il
processo di sterilizzazione adottato deve
essere adeguato per il tipo di prodotto.
Le preparazioni sterilizzate al calore
devono essere sterilizzate nei loro contenitori,
mediante un’autoclave dedicata. Le condizioni
di sterilizzazione devono essere, per
quanto possibile, quelle di riferimento
della Farmacopea (121 °C per 15 min).
Opportuni studi di convalida devono essere
eseguiti, per la determinazione dei parametri
di sterilizzazione (temperatura, pressione)
all’interno della camera dell’autoclave
e del carico. Per ogni ciclo di sterilizzazione
deve essere disponibile la registrazione
delle temperature, delle pressioni e dei
tempi.
Le
preparazioni che per proprie caratteristiche
non possono essere sottoposte ad un trattamento
di questo tipo, devono essere sterilizzate
mediante membrane che trattengono i microrganismi
e che hanno pori con un diametro nominale
uguale o inferiore a 0,22 m.
Le preparazioni sono quindi ripartite
asetticamente in un ambiente di grado
A. Ai fini della sterilità è
importante che i tempi tra la preparazione
e la ripartizione siano contenuti.
Data
la criticità delle operazioni di
ripartizione asettica, è necessario
convalidare le operazioni mediante appositi
saggi che utilizzano idonei terreni di
coltura, in sostituzione del prodotto.
Questi saggi di convalida devono simulare
il più possibile la preparazione
asettica ed includere tutte le fasi critiche.
Il numero delle unità ripartite
con un terreno di coltura deve essere
della stessa dimensione della preparazione.
I saggi devono essere effettuati con frequenza
annuale e devono dimostrare, dopo incubazione
di 14 giorni a condizioni idonee di temperatura/e,
l’assenza di unità contaminate.
Per
le preparazioni sterilizzate per filtrazione,
si dovrà valutare che il sistema
di filtrazione adottato (cartuccia, membrana)
sia idoneo per la preparazione, in termini
di portata, tempi di filtrazione, temperatura,
pH. Si dovrà inoltre valutare l’assenza
d’interferenze (assorbimento) dei costituenti
del prodotto con il sistema di filtrazione.
Dovrà
essere disponibile la documentazione relativa
a: compatibilità dei materiali
costituenti il sistema di filtrazione,
sterilità, assenza di endotossine,
sostanze estraibili, sostanze ossidabili,
integrità del filtro correlata
con il saggio di ritenzione batterica.
L’integrità del sistema di filtrazione
a cartuccia deve essere verificata, almeno
al termine della filtrazione della preparazione,
mediante saggi convalidati.
11.2. Preparati
non obbligatoriamente sterili
11.2.1. I
prodotti per i quali è richiesta
una carica microbica controllata devono
rispondere ai Requisiti microbiologici
delle preparazioni farmaceutiche (5.1.4).
La
garanzia della qualità microbiologica
di questi preparati dipende da una serie
di fattori:
- le materie prime
utilizzate
- i materiali di confezionamento
primari
- il personale
- il processo di preparazione
- i fluidi di processo
- le attrezzature
- gli ambienti di
preparazione e di conservazione
Il
preparatore deve valutare per i fattori
sopra descritti il grado di rischio microbiologico,
ai fini di mantenere sotto controllo le
fonti di contaminazione microbica.
11.2.2. Per
alcune preparazioni a maggior rischio
microbiologico (per es. prodotti topici)
occorrerà valutare la necessità
di utilizzare dei filtri HEPA (per es.
flussi laminari).
Le
varie fasi del processo di preparazione
devono essere attentamente valutate perché
possono anch’esse contribuire alla contaminazione
microbica della preparazione. In particolare
alcuni parametri del processo di preparazione
(per es. tempo, temperatura, pH), il tipo
di formulazione (per es. liquida, solida,
semisolida, assenza di conservanti), possono
favorire la crescita microbica. Pertanto
se alcune fasi risultano a rischio, il
processo dovrà essere rivisto in
modo da ridurre o eliminare le fasi critiche.
12. CONTRATTI
ESTERNI
In
considerazione della tipologia e/o del
carico di lavoro, la farmacia può
decidere di avvalersi di strutture professionali
esterne per svolgere, fuori dalla farmacia
stessa sotto forma di contratto, i
controlli di qualità richiesti
per le preparazioni eseguite.
Il
contrattista esterno è tenuto ad
osservare le normative vigenti e deve
essere certificato nell’ambito del Sistema
di Assicurazione di Qualità.
Non
viene considerato contrattista esterno
il farmacista professionista o il tecnico
che in qualità di consulente presta
la sua opera all’interno della farmacia
in attività connesse con la preparazione
estemporanea di medicinali. Egli è
tenuto a ottemperare alle procedure esistenti
nella farmacia. Come nel caso dei contrattisti
esterni, il responsabile generale della
farmacia ha la responsabilità di
scegliere il professionista o tecnico
consulente e di controllare il suo operato.
Nel
caso in cui la farmacia aperta al pubblico,
pur dotata di adeguato laboratorio galenico,
non possieda le attrezzature necessarie
per eseguire una specifica preparazione
(compresse, capsule, fiale o altre preparazioni
sterili ecc..) deve fornire indicazioni
sulle farmacie più vicine attrezzate
per eseguire la specifica preparazione
richiesta.
I Servizi
di Farmacia Ospedaliera invece, nel caso
fossero anch’essi non dotati delle necessarie
attrezzature per eseguire alcune specifiche
preparazioni (prodotti sterili, miscele
per uso parenterale di nutrizione artificiale
e per chemioterapia antitumorali, altre
tipi di miscelazioni sterili, ecc.) devono
attivare dei contratti con altri Servizi
di Farmacia di Ospedali pubblici o privati
accreditati in grado di eseguire correttamente
le preparazioni richieste oppure, se vi
sono le condizioni, ricorrere ai medicinali
preparati industrialmente su richiesta
del medico, come da vigente normativa.
In questo caso, la responsabilità
di scegliere il contrattista esterno,
controllarlo, accettare e utilizzare il
risultato del suo lavoro ricade sempre
sul farmacista responsabile generale.
Requisito generale delle strutture scelte
come contrattisti esterni è avere
la certificazione prevista dalla vigente
normativa secondo l’attività svolta.
I requisiti specifici dipendono dal settore
di attività e sono oggetto del
contratto tra farmacia committente e contrattista
esterno.
13. GLOSSARIO
Attività critiche
Le attività che hanno influenza
sulla qualità della preparazione
fornita al paziente
Farmacopea in vigore
La Farmacopea Ufficiale della Repubblica
Italiana (costituita dalla XI edizione
della F.U. e dalla IV edizione della Farmacopea
Europea, recepita direttamente in lingua
inglese e francese, con i suoi futuri
supplementi quadrimestrali) e tutte le
farmacopee nazionali in vigore negli Stati
Membri dell’Unione Europea.
Limiti di accettabilità
L’intervallo numerico entro il quale dovrà
situarsi il risultato di un eventuale
dosaggio quantitativo del(i) principio(i)
attivo(i) presente(i) nel preparato. I
limiti di accettabilità sono fissati
tenendo conto: della composizione del
preparato, della procedura di preparazione,
del metodo utilizzato per un eventuale
controllo del preparato, del processo
di degradazione del principio attivo nel
tempo di utilizzazione del preparato.
Preparato magistrale o Formula magistrale
Medicinale preparato in farmacia in
base ad una prescrizione medica destinata
ad un determinato paziente. Sono
tecnicamente assimilabili ai preparati
magistrali anche tutte le miscelazioni,
diluizioni, ripartizioni, ecc., eseguite
per il singolo paziente su indicazione
medica. La prescrizione medica deve tenere
conto di quanto previsto dall’articolo
5 del decreto legge 17 febbraio 1998,
n. 23 , convertito in legge con modificazioni
dall’articolo 1, comma 1, legge 8 aprile
1998, n.94.
Preparato officinale o Formula officinale
Medicinale preparato in farmacia in base
alle indicazioni di una farmacopea
e destinato ad essere fornito direttamente
ai pazienti che si servono in tale farmacia
Scala ridotta
Numero di "preparati" eseguibili
dal farmacista. La consistenza numerica,
compatibilmente con la stabilità
del preparato stesso, è quella
ottenibile da una massa non più
grande di 3000 grammi di formulato.
Per i preparati soggetti a presentazione
di ricetta medica la consistenza numerica
deve essere documentata sulla base delle
ricette mediche (copie e originali)
presentate dai pazienti. Il farmacista
può procedere ad una successiva
preparazione di una formula officinale
purché la "scorta" non
superi comunque la consistenza numerica
prevista dalla scala ridotta.
Responsabile
Colui che ha il compito di eseguire e/o
tenere sotto controllo una attività.
Secondo la tipologia e il carico di lavoro
della farmacia, possono esistere vari
livelli di responsabilità, in modo
da avere una piramide in cui i gradi inferiori
(operativi) rendicontano al livello immediatamente
superiore (gestionale) e questo all’apice,
costituito sempre dal responsabile generale
(farmacista titolare o direttore).
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